CML - takmer skrotená leukémia

Svetový deň chronickej myelocytovej leukémie (CML), ktorý si každoročne pripomíname 22. septembra, má zvyšovať povedomie o tejto forme leukémie a pomôcť v podpore pacientov na celom svete. Tento deň by mal byť zároveň venovaný oslave pokroku v liečbe.

Keď sa v roku 2008 uskutočnil po prvý raz, dostal označenie Medzinárodný deň informovanosti o CML a od roku 2011 sa celosvetová komunita spája, aby si 22. septembra pripomenula Svetový deň CML. Dátum pripomína, že chronickú myelocytovú leukémiu (CML) spôsobujú zmeny na chromozómoch 22 a 9.

Svetový deň, ktorý má každý rok inú hlavnú tému, sa venuje aj vplyvu tohto typu rakoviny na pacientov a ich rodiny. V popredí je však vždy vzdelávanie a informovanosť.

Kľúčovou súčasťou je informovanie verejnosti o príznakoch a symptómoch CML, ako aj o dostupných typoch liečby. Okrem zvyšovania povedomia je Svetový deň CML aj oslavou pokroku v liečbe. Vďaka pokroku v medicíne a vývoju nových liečebných postupov totiž môže mnoho pacientov s CML žiť dlhý a plnohodnotný život.

Čo je chronická myelocytová leukémia?

Chronická myelocytová leukémia je typom rakoviny krvných buniek. Bola prvým opísaným typom leukémie vôbec. Termín „chronická“ poukazuje na skutočnosť, že ochorenie má pozvoľný priebeh. Pacient nemusí mať aj niekoľko rokov žiadne príznaky.

Chronická myelocytová leukémia, známa aj pod skratkou CML, je častou leukémiou v dospelom veku. Tvorí 15 – 20 % prípadov všetkých leukémií, s výskytom 1-1,5 prípadu na 100-tisíc  obyvateľov a rok. Ročne na Slovensku pribudne 60 nových pacientov s CML. Ochorenie postihuje o niečo častejšie mužov. Nie je dedičná a pravdepodobne nesúvisí ani s životným štýlom či vonkajším prostredím. Dosiaľ neboli opísané ani rasové alebo geografické predispozície pre CML.

Výskyt ochorenia narastá s vekom. Najčastejšie postihuje ľudí vo veku 55 – 60 rokov, je však diagnostikovaná aj podstatne mladším. Veľmi zriedkavo je diagnostikovaná aj deťom. Vyvíja sa pomalšie ako akútne typy leukémií a tvorí približne pätinu zo všetkých leukémií u dospelých pacientov. Má približne rovnaký klinický priebeh u mužov aj u žien.

Čo je príčinou CML?

Príčina chronickej myelocytovej leukémie je v súčasnosti známa ako dôsledok špecifickej genetickej abnormality, ktorá nastane v krvnej kmeňovej bunke. Nie je však známe, čo vedie k tejto abnormalite.

„Žiaľ, nevieme, čo tú chorobu spôsobuje. Nie je to však ten typ ochorenia, ktoré je spôsobené rizikovými faktormi typu fajčenie, nesprávna životospráva, chemické škodliviny a podobne. Nie je to ani dedičné ochorenie, vrodené, hoci sa v tejto súvislosti veľmi často rozprávame o chromozómoch. Nejde o genetické ochorenie, ale ide o chromozómovú zmenu, ktorá vzniká počas života. Nevieme síce príčinu, ale u väčšiny pacientov to vieme dobre liečiť, vieme ponúknuť liečbu. Príčinu - čo to spôsobuje, prečo sa takzvane 'pobláznia' tie chromozómy, to nevieme,“ povedala MUDr. Katarína Slezáková, PhD. z Kliniky hematológie a transfúziológie LF UK a UNB, Antolská v Bratislave.
Peter Nowell a David Hungerford z Philadelphie objavili v roku 1960 v jadrách nádorových buniek malý neznámy chromozóm. Chromozómy sú de facto nositeľmi genetickej informácie a ľudia disponujú celkovo 23 pármi. U pacientov s CML sa však objavil nový, dosiaľ neznámy chromozóm.

Neskôr sa zistilo, že spomínaný malý chromozóm je v skutočnosti chromozóm 22, ktorého veľká časť (nazývaná BCR) je premiestnená na chromozóm 9 (v oblasti nazývanej ABL) a naopak. Hovoríme teda o vzájomnej výmene (translokácii) častí dvoch chromozómov za vzniku Philadelphského chromozómu. Táto špecifická genetická abnormalita (translokácia chromozómov 22 a 9) môže byť zistená u 95 % pacientov s CML buď z buniek periférnej krvi alebo z kostnej drene. Práve preto je Svetovým dňom CML 22. september.

Tento chromozóm je nositeľom génu, označovaného ako BCR-ABL, ktorý produkuje proteín, označovaný ako Bcr-Abl onkoproteín s enzymatickou (tyrozínkinázovou) aktivitou a ten spôsobuje, že kostná dreň produkuje priveľa nezrelých bielych krviniek, nazývaných leukemické bunky.

Leukemická bunka je poškodená biela krvinka, ktorá sa nadmerne množí, a nadmerné množstvo bielych krviniek postupom času utláča zdravé červené krvinky a krvné doštičky. To môže spôsobiť zdravotné problémy ako sú anémia, tvorba modrín, nadmerné krvácanie, ktoré dlho neustáva a tiež zvýšené riziko infekcie.

Fázy CML

Ochorenie je charakteristické dvoj- alebo trojfázovým priebehom. Rozlišujeme chronickú, zrýchlenú (akcelerovanú) a akútnu, resp. blastovú fázu. Približne vo dvoch tretinách prípadov, ak už dôjde k progresii, tak progreduje chronická fáza do akcelerovanej fázy, po ktorej nasleduje blastový zvrat. U jednej tretiny prípadov sa blastový zvrat objavuje náhle, bez evidentnej zrýchlenej fázy. Zhruba 90 % prípadov ochorenia sa však zachytí v chronickej fáze.

U neliečených pacientov v chronickej fáze CML sa postupne, do troch až piatich rokov vyvinie akcelerovaná fáza. Pacienti diagnostikovaní v akcelerovanej fáze majú bez liečby medián prežívania štyri až šesť mesiacov a ak sa objaví blastická kríza, prežívanie je ešte viac limitované, s mediánom prežívania neliečených pacientov dva až štyri mesiace.

Prognóza pacienta je najlepšie predpovedateľná z charakteristík, vrátane percenta bazofilov a veľkosti sleziny. Viacbodový skórovací systém, v ktorom sa používajú charakteristiky pacienta a ochorenia, umožňuje zhodnotiť pravdepodobnosť odpovede na liečbu a dĺžku života. Podľa

skórovacieho systému EUTOS je možné rozlíšiť nízkorizikovú a vysokorizikovú skupinu. Viac pacientov v nízkorizikovej skupine žije päť rokov (90 %) oproti vysokorizikovej skupine (82 %) a pacienti v nízkorizikovej skupine žijú len o niečo kratšie v porovnaní so zdravou populáciou.

Príznaky

CML sa vyvíja postupne, mesiace či roky, a pacienti dlhý čas nemajú výraznejšie príznaky. V čase, keď lekári diagnostikujú toto ochorenie, je až 40 % pacientov asymptomatických, nemajú teda žiadne príznaky, ktoré by poukazovali na to, že sa v ich organizme niečo deje.

Neskôr sa môžu postupne začať objavovať únava, znížená tolerancia záťaže, pokles hmotnosti, horúčka, opakujúce sa infekcie, pocit plnosti na ľavej strane brucha, krvácanie, strata chuti do

jedla, či nadmerné potenie. Približne 70 % pacientov sa pritom najčastejšie sťažuje na únavu.

CML je často diagnostikovaná náhodne počas preventívnej prehliadky, pričom u viac ako 30 % pacientov sa ochorenie zistí náhodne pri bežnom vyšetrení krvného obrazu.

„Ochorenie sa nie zriedka zistí náhodne, keď niekto ide na preventívnu prehliadku k svojmu všeobecnému lekárovi a ten pri vyšetrení krvného obrazu zachytí, že má pacient, napríklad, viac bielych krviniek alebo krvných doštičiek. Vtedy ešte nemusí mať žiadne ťažkosti. Táto choroba pacientovi dlho nemusí spôsobovať žiadne problémy,“ priblížila MUDr. Katarína Slezáková, PhD. z Kliniky hematológie a transfúziológie LF UK a UNB, Antolská v Bratislave.

Vyšetrenie u lekára môže odhaliť aj splenomegáliu, teda nadmerné zväčšenie sleziny. Keďže sa slezina nachádza pod ľavým rebrovým oblúkom, môže jej zväčšenie spôsobovať brušný diskomfort, bolesť vyžarujúcu do ľavého ramena, rýchly pocit sýtosti (neschopnosť zjesť celú porciu jedla), zmenu vyprázdňovania (z dôvodu prekážky v črevách) a príležitostne aj nárast hmotnosti.

Diagnostika CML

Diagnostika ochorenia zahŕňa vyšetrenie u špecialistu a laboratórne vyšetrenia. Medzi tie patria vyšetrenie kompletného krvného obrazu a diferenciálneho rozpočtu bielych krviniek a vyšetrenie kostnej drene a biochemických parametrov z krvi.

Jedným zo spôsobov, ako zistiť počet leukemických buniek v tele a diagnostikovať Ph+ CML, je použitie špeciálneho testu. Ide o  štandardizovaný PCR test (na molekulovej úrovni), ktorý je dostatočne citlivý a presný, aby zaznamenal aj  najmenšie stopy leukemických buniek.

Liečba

Primárnym cieľom liečby je zmierniť príznaky, pomôcť pacientom žiť čo najdlhšie v čo najlepšej kvalite života a zabrániť progresii CML do blastovej fázy. Na dosiahnutie týchto cieľov

sa vyžaduje výrazné zníženie počtu leukemických buniek, ktoré obsahujú abnormálny chromozóm Philadelphia, čo umožní návrat normálnych (neleukemických) krvných buniek.

Toto liečebné vymiznutie leukemických buniek sa odborne volá „odpoveď“ a môže mať niekoľko stupňov. Hematologická odpoveď sa zvyčajne spája so znížením závažnosti symptómov, ale sama o sebe nezabezpečuje adekvátnu kontrolu chronickej myelocytovej leukémie (CML). Pokiaľ sa nedosiahne minimálne cytogenetická odpoveď, existuje pretrvávajúce riziko progresie ochorenia do akcelerovanej alebo blastovej fázy. Ideálne je, ak pacient dosiahne hlbokú molekulovú odpoveď.

„Už pri dosiahnutí kompletnej hematologickej remisie by mali ustúpiť aj symptómy ochorenia, čo sa udeje už v prvých týždňoch liečby. Hematologickú odpoveď dosahujú všetci v ideálnom prípade v priebehu dvoch až štyroch týždňov. Dosiahnutie cytogenetickej odpovede trvá o niečo dlhšie. Kompletnú cytogenetickú remisiu by mali pacienti dosiahnuť do šiestich mesiacov a hlbokú molekulovú do dvanástich mesiacov, čiže v úplne ideálnom prípade by mal mať pacient do roka od začiatku liečby takmer nedetekovateľnú leukémiu,“ vysvetlila MUDr. Zuzana Sninská, PhD. z Kliniky hematológie a transfúziológie LF UK a UNB, Antolská v Bratislave.

Vývoj liečby

Liečba CML zaznamenala za posledných viac ako 20 rokov výrazný posun a zo život ohrozujúceho ochorenia sa vďaka nej stalo manažovateľné. Pacienti, ktorým CML diagnostikovali ešte v deväťdesiatych rokoch, pred sebou nemali veľmi priaznivú budúcnosť.

Zásadný obrat v liečbe znamenalo objavenie a prvé schválené použitie inhibítora tyrizínkinázy (TKI) prvej generácie v roku 2001. Pacientom zrazu stačila jedna tabletka denne, ktorá im umožnila žiť mnohé roky plnohodnotného života. Časom okrem inhibítorov tyrozínkinázy prvej generácie prišli aj ďalšie podobné lieky vyššej generácie.

„Prvý inhibítor tyrozínkinázy (TKI) zásadne zmenil život aj prognózu pacientov. Dovtedy mali možnosť vyliečenia len pomocou transplantácie kostnej drene, ktorá však prináša veľké riziko komplikácií, ale aj úmrtia. Pacientom nevhodným na transplantáciu alebo s nedostupným darcom kostnej drene potom zostávala už len paliatívna liečba, čo znamenalo podávanie chemoterapie, ktorá udržala pacientov niekoľko mesiacov, možno pár rokov, v relatívne lepšej kvalite života, ale neposkytovala nádej na dosiahnutie remisie ani vyliečenie. Po roku 2000, po zavedení inhibítorov tyrozínkinázy, čo sú tabletky, ktoré teraz používame, môžu pacienti viesť úplne normálny, plnohodnotný život ako bežní ľudia. Len musia chodiť na pravidelné ambulantné kontroly,“ priblížila MUDr. Zuzana Sninská, PhD. z Kliniky hematológie a transfúziológie LF UK a UNB, Antolská v Bratislave.

Tieto inhibítory fungujú tak, že sa naviažu na Bcr-Abl onkoproteín a blokujú jeho aktivitu, čo vedie k zníženiu tvorby leukemických buniek. Veľkou výhodou je, že je to cielená liečba, keďže Bcr-Abl onkoproteín sa nachádza len v leukemických bunkách, a tak nedochádza k ovplyvňovaniu zdravých normálnych buniek.

„U pacientov, ktorí dosiahnu ideálnu liečebnú odpoveď a udržia si ju približne štyri roky, skúšame liečbu aj úplne vysadiť, respektíve ukončiť. Títo pacienti sú potom už bez liekov a sú sledovaní, či odpoveď trvá. Mnoho z nich aj po vysadení liečby zotrvá v hlbokej molekulovej odpovedi. Voláme to treatment-free remisia alebo remisia bez liečby. Týka sa to pacientov, ktorí sú ideálne na prvolíniovej liečbe, teda nepotrebovali viac liekov, dosiahli hneď optimálnu odpoveď a nemuseli sme u nich z rôznych dôvodov liečbu meniť. Musia byť, samozrejme, spolupracujúci, pretože po vysadení liečby sú potrebné o niečo častejšie kontroly, aby sme včas zistili prípadný návrat choroby a mohli znova začať liečbu. Ak však prejde prvých šesť mesiacov a choroba sa nevráti, väčšinou pacienti zotrvajú v remisii, čiže ak „prežijú“ šesť mesiacov bez návratu choroby, potom sa takmer u nikoho neskôr nevráti. Máme už mnoho pacientov, ktorí majú vysadenú liečbu. Z prvých, u ktorých sme začali vysádzať, sú už aj takí, ktorí sú bez liečby viac ako šesť rokov. Z pacientov, u ktorých vysadíme liečbu, asi 60 % zotrvá v hlbokej remisii a nemusia sa k liečbe vracať. Asi u 40 % dochádza k návratu choroby a liečbu musíme znovu zahájiť,“ vysvetlila ďalej MUDr. Zuzana Sninská, PhD. z Kliniky hematológie a transfúziológie LF UK a UNB, Antolská v Bratislave.

Rezistencia a intolerancia

Ochorenie sa však môže stať rezistentným na liečbu inhibítorom tyrozínkinázy. Táto rezistencia sa môže vyvinúť počas progresie ochorenia u pacienta z dôvodu vzniku mutácií v BCR-ABL tyrozínkináze. V čase progresie ochorenia a zvýšenia dávky lieku alebo zmeny na iný inhibítor tyrozínkinázy je preto dôležité vyšetriť mutácie, ktoré vedú k vzniku rezistencie na liečbu.

Pacienti, ktorí majú vážne nežiaduce účinky pri liečbe inhibítormi tyrozínkinázy prvej generácie, ako závažné vyrážky, výrazné edémy (opuchy dolných končatín), nahromadenie tekutiny v pľúcach, by mali čo najskôr prejsť na liečbu inhibítormi tyrozínkinázy druhej generácie. Väčšina pacientov, ktorí netolerujú inhibítory prvej generácie, môžu byť úspešne a bez vedľajších účinkov liečení inhibítormi druhej generácie. S cieľom znížiť riziko nežiaducich účinkov, môže byť dávka inhibítorov druhej generácie redukovaná bez zníženia účinnosti liečby.

V raritných prípadoch, keď pacient netoleruje žiadny inhibítor tyrozínkinázy, sa zvažuje transplantácia kostnej drene od príbuzenského darcu. Riziko však v tomto prípade predstavuje takzvaná reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD).

CML Life

Pacienti s CML a ich blízki môžu na Slovensku nájsť podporu aj vďaka pacientskej organizácii. V roku 2010 s cieľom chrániť a presadzovať práva, ako aj obhajovať záujmy pacientov s chronickom myelocytovou leukémiou, vznikla pacientska organizácia CML life.

Občianske združenie aktívne vplýva na tvorcov legislatívy a právnych predpisov tak, aby sa zlepšila dostupnosť liečby pre pacientov. Podporuje potreby občanov s CML tým, že sprostredkúva informácie o aktuálnych problémoch pacientov, zastupuje ich voči zdravotným poisťovniam, ako aj orgánom štátnej správy, v spolupráci s odborníkmi zvyšuje povedomie o ochorení, pacientom s CML poskytuje priestor a možnosť aj na výmenu informácií a poradenstvo s hematológmi. CML life dokáže pacientom poskytnúť podporu aj mimo ambulancie. Viac informácií je dostupných na webstránke cmllife.sk.

Content ID: FA-11276618, vypracované 09/2024